药物将癌症基因变成免疫系统的吃我标志

众所周知，肿瘤细胞擅长逃避人体免疫系统;他们竖起物理墙，伪装，用分子技巧铐住免疫系统。现在，加州大学旧金山分校的研究人员已经开发出一种克服其中一些障碍的药物，标志着癌细胞被免疫系统破坏。

《癌细胞》中描述的新疗法将蛋白质KRAS的突变版本拉到癌细胞表面，在那里药物- KRAS复合物充当“吃我”的标志。然后，免疫疗法可以诱使免疫系统有效地消除所有带有这一标志的细胞。

“免疫系统已经有可能识别突变的KRAS，但它通常不能很好地找到它。当我们把这个标记物放在蛋白质上时，免疫系统就变得更容易了，“加州大学旧金山分校化学家和霍华德休斯医学研究所研究员Kevan Shokat博士说，他也帮助领导了这项新工作。

KRAS突变存在于所有肿瘤的四分之一左右，使其成为癌症中最常见的基因突变之一。突变KRAS也是索托拉西比的目标，食品和药物管理局(FDA)已初步批准用于肺癌，这两种方法最终可能结合良好。

“拥有一种利用免疫系统的新策略令人兴奋，我们可以将其与靶向KRAS药物相结合，”加州大学旧金山分校的主要研究作者和药物化学教授Charles Craik博士说。“我们怀疑这可能会导致癌症患者更深入，更长时间的反应。

将癌症标志物从内到外

免疫系统通常识别外来细胞，因为不寻常的蛋白质从其表面伸出。但是当涉及到癌细胞时，在它们的外部发现的独特蛋白质很少。相反，大多数区分肿瘤细胞和健康细胞的蛋白质都在细胞内，免疫系统无法检测到它们。

多年来，KRAS-尽管它在癌症中很常见-被认为是不治本付的。KRAS的突变版本驱动肿瘤细胞的生长，在细胞内运作，通常只有一个小的变化，将其与正常的KRAS区分开来，并且在其结构上没有明确的斑点供药物结合。但近几十年来，Shokat对这种蛋白质进行了详细的分析，并在突变的KRAS中发现了一个隐藏的口袋，药物可以阻断它。他的工作为索托拉西布的发展和批准做出了贡献。

然而，索托拉西布并不能帮助所有KRAS突变的患者，它确实缩小的一些肿瘤变得耐药并再次开始生长。肖卡特、克雷克和他们的同事们想知道是否有另一种方法可以瞄准KRAS。

在新的工作中，研究小组表明，当ARS1620(一种类似于索托拉西的靶向KRAS药物)与突变的KRAS结合时，它不仅会阻止KRAS影响肿瘤生长。它还诱导细胞将ARS1620-KRAS复合物识别为外来分子。

“这种突变的蛋白质通常在雷达下飞行，因为它与健康蛋白质非常相似，”Craik说。“但是当你把这种药物附在它上面时，它会马上被发现。

这意味着细胞处理蛋白质并将其移动到其表面，作为免疫系统的信号。曾经隐藏在里面的KRAS现在在肿瘤细胞的外部显示为“吃我”的标志。

一种有前途的免疫疗法

随着突变的KRAS从细胞内部转移到外部，UCSF团队接下来能够筛选出数十亿种人类抗体的库，以鉴定那些现在可以识别这种KRAS标志的抗体。研究人员通过对分离的蛋白质和人类细胞的研究表明，他们鉴定出的最有希望的抗体可以与药物ARS1620以及ARS1620-KRAS复合物紧密结合。

然后，该小组围绕该抗体设计了一种免疫疗法，诱使免疫系统的T细胞识别KRAS标志和靶细胞以进行破坏。他们发现，新的免疫疗法可以杀死具有突变KRAS并用ARS1620治疗的肿瘤细胞，包括那些已经对ARS1620产生抗药性的肿瘤细胞。

“我们在这里展示的是原则证明，对我们的策略可以杀死对当前药物有抗药性的细胞，”Shokat说。

在将治疗用于临床之前，动物和人类需要做更多的工作。

研究人员表示，这种新方法不仅可以为KRAS突变癌症的联合治疗铺平道路，还可以为靶向药物与免疫疗法的其他类似配对铺平道路。

“这是一种平台技术，”Craik说。“我们想追求其他靶标，这些靶标也可能将分子移动到细胞表面，使它们适合免疫治疗。

除了肖卡特和克雷克之外，张子阳、彼得·罗韦德、查亚尼德·翁皮帕塔纳库尔、科利·巴苏、马库斯·博恩、伊莱·杜根、维罗妮卡·斯特里和加州大学旧金山分校的拜伦·汉恩也是该论文的作者。